Применение интерферона при лечении меланомы.Часть1.

Общие положения

Иммунотерапия меланомы относится к наиболее перспективным методам лечения. Злокачественная опухоль подавляет естественные механизмы защиты в организме пациента, из-за чего обладает высокой степенью агрессии. А рассматриваемый способ лечения как раз и направлен на преодоление иммуносупрессии – назначаются биологические препараты, стимулирующие распознавание атипичных клеток и борьбу с ними.

Иммунотерапию чаще всего используют в дополнение к другим методам лечения, поэтому она называется адьювантной. Терапевтическая тактика определяется врачом, исходя из стадии болезни и индивидуальных особенностей организма. Первым этапом будет хирургическое удаление злокачественного очага путем широкого иссечения. Наличие атипичных клеток в лимфатических узлах требует их удаления с последующим облучением послеоперационной зоны. Далее проводится химиотерапия противоопухолевыми средствами.

Биологические препараты включены во все схемы терапии меланомы, они показаны на любой из стадий заболевания. К ним относятся:

• Альфа-интерферон.
• Интерлейкин-2.
• Моноклональные антитела.
• Специфические ингибиторы.
• Эффекторные клетки.
• Вакцины.

Иммунотерапия при меланоме в основном направлена на снижение риска метастазирования и рецидива опухоли. У каждого из представленных способов есть свои особенности, поэтому применяются они дифференцированно. Выбор того или иного препарата осуществляется врачом.

Усилив механизмы противоопухолевого иммунитета, удается снизить вероятность прогрессирования меланомы.

Как проводится иммунотерапия при меланоме?

Иммунотерапию меланомы начинают применять не ранее, чем со 2-й стадии заболевания, обычно после хирургического вмешательства, когда иммунитет начинает нуждаться в поддержке.

Лечение иммуномодулирующими препаратами проводят только в условиях стационара:

• Активный метод применяется на начальной стадии болезни, чтобы укрепить организм, результат достигается постепенно за счет усиления работы защитных клеток иммунной системы.
• Пассивный предполагает введение препаратов с антителами, которые распространяются по всему организму и уничтожают раковые клетки.

Определенной схемы иммунотерапии меланомы не существует. Для каждого пациента онколог разрабатывает индивидуальный план лечения. Иммуномодулирующие препараты вводят внутривенно на протяжении нескольких недель с перерывами в несколько дней. На последних стадиях развития меланомы, которая не поддается хирургическому лечению, дозу лекарств значительно увеличивают. Так достигается максимальный эффект иммунотерапии и увеличивается продолжительность жизни пациента.

Альфа-интерферон

Интерферон – это специфический белок, синтезируемый лимфоцитами. При опухолевых заболеваниях он действует на различных уровнях:

• Стимулирует презентацию антигена и активирует Т-киллеры.
• Модулирует синтез онкогенов и угнетает опухолевый рост.
• Изменяет метаболизм атипичных клеток и предотвращает их пролиферацию.

В схемах лечения меланомы используют рекомбинантные интерфероны (альфа 2a и 2b), а также их пегилированные производные. Последние созданы в виде комплекса с полиэтиленгликолем, что позволило получить большую длительность действия, лучшую терапевтическую эффективность, повысить переносимость и удобство применения препарата.

Лечение интерферонами начинается в стационаре, но продолжается в амбулаторных условиях. Схемы и протоколы терапии определяются в индивидуальном порядке, но все они состоят из двух этапов:

• Индукционный (внутривенные инфузии после удаления опухоли).
• Поддерживающий (подкожное введение).

В зависимости от конкретной тактики, курс лечения рассчитан на 1, 2 или 3 года. Пациента предупреждают, что за указанное время могут возникнуть побочные эффекты. Из них наиболее распространены следующие:

• Повышение температуры (пирогенное действие).
• Болевой синдром (в мышцах и суставах, животе, сердечной области).
• Общая слабость.
• Чувствительные расстройства.

Иногда бывают гематологические изменения (лейко- и тромбоцитопения), к редким нарушениям относят лекарственный гепатит и почечную дисфункцию. Из противопоказаний к терапии интерферонами относят:

• Аутоиммунные заболевания.
• Цирроз печени.
• Тяжелая сердечно-сосудистая патология.
• Почечная недостаточность.
• Нервно-психические расстройства.

На основании клинических исследований и опыта применения интерферона в лечении меланомы можно сделать вывод, что препарат повышает выживаемость пациентов и уменьшает риск рецидивов.

Интерферон при меланоме используется достаточно давно и уже доказал свою пользу в стандартах лечения болезни.

Препараты

Препараты для данного вида терапии разрабатываются и совершенствуются с каждым днем. И если не так давно для лечения использовались лишь интерфероны, то сегодня применяют более эффективные препараты с минимумом побочных действий и высокой эффективностью.

К самым распространенным из них относятся:

1. Кейтруда (Пембролизумаб). Представляет собой препарат, содержащий антитела моноклонального типа, способные быстро блокировать белок PD-1, который защищает раковую клетку от воздействия лимфоцитов.

   Данное средство используют при меланоме на стадии активного метастазирования и его неоперабельной форме, а также при отсутствии эффекта от других препаратов. Кейтруда применяется в дозировке 2 мг/кг, один раз в 3 недели.

2. Опдиво (Ниволумаб). По своему принципу действия, данный препарат считается аналогичным предыдущему средству. Он таким же образом блокирует белок PD-1 и активирует собственные защитные клетки.

   Опдиво назначают при агрессивном росте опухоли на последних стадиях с выраженной мутацией гена BRAF. Препарат назначают однократно в 3 недели. Дозировка рассчитывается для каждого пациента индивидуально.

   Читайте также:  Как использовать лавровый лист для похудения?
3. Ервой (Ипилимумаб). Препарат активирует работу лимфоцитов, воздействуя на их рецепторы CTLA-4. Он активно применяется в лечении как начальных, так и запущенных стадий заболевания и при этом показывает эффективность в 80% случаев.

   Средство отличается медленным, но продолжительным действием. Ервой вводится только в виде инфузий 1 раз в месяц. Полный курс включает до 4 инфузий.

4. Зелбораф (Вемурафениб) – ингибитор BRAF, который применяют для лечения поздних меланом. BRAF – это ген, в результате мутации которого происходит образование раковых клеток. Зелбораф блокирует работу данного гена.

   Лечение препаратом показано только при мутации этого гена. При отсутствии мутации средство может вызвать активный рост опухоли. Препарат назначается в виде таблеток и начинает действовать сразу после приема. В сутки рекомендуется употреблять не меньше 4 таблеток.

Интерлейкин-2

Наряду с интерфероном, есть еще один цитокин, используемый в терапии злокачественной опухоли – интерлейкин-2 (ИЛ-2). Его терапевтическая эффективность обусловлена следующими свойствами:

• Усиливает активность T-киллеров и B-лимфоцитов.
• Повышает выработку иммуноглобулинов.
• Стимулирует фагоцитоз.
• Тормозит дифференцировку и размножение опухолевых клеток.
• Подавляет экспрессию ростовых факторов.

Наилучшую эффективность получают при сочетании интерлейкина с интерфероном и химиопрепаратами (дакарбазин). Подобная комбинация при метастатической меланоме дает положительный ответ в 60% случаев. Существует и монотерапия ИЛ-2, но ее эффективность гораздо ниже.

Моноклональные антитела

Очень перспективной методикой лечения меланомы считается использование моноклональных антител – веществ, которые связываются со специфическими рецепторами на поверхности раковой клетки. Это, в свою очередь, приводит к распознаванию опухоли иммунной системой и запускает процесс ее уничтожения. Существует и другой вариант развития событий, когда антитела сами индуцируют изменения, приводящие к торможению роста и гибели злокачественной клетки.

В настоящее время синтезируются моноклональные антитела к различным опухолевым антигенам. Из уже прошедших клинические испытания можно отметить такие:

• Ипилимумаб.
• Ниволумаб.
• Пембролизумаб.
• Атезолизумаб.

Эти препараты еще называют таргетными, поскольку воздействуют именно на опухолевую клетку, где бы она ни находилась. Подобная терапия дает удлинение продолжительности жизни при неоперабельных формах болезни и торможение метастазирования меланомы. Но реакция каждого пациента на препарат может быть различной, что требует учета противопоказаний и побочных эффектов. Они очень схожи с уже описанными выше.

Моноклональные антитела помогают иммунной системе распознать опухолевые клетки и уничтожить их.

Преимущества

Несмотря на то, что данный вид лечения появился не так давно, иммунотерапия активно применяется для купирования рака. На сегодняшний день зарегистрировано множество случаев полного излечения патологии, благодаря применению иммунотерапевтических препаратов.

Кроме этого, терапия обладает определенными преимуществами:

• способность тормозить рост первичной и вторичной опухоли;
• минимум побочных эффектов;
• продлевает жизненный период при запущенных стадиях заболевания;
• увеличивает вероятность выздоровления при неоперабельных опухолях;
• позволяет справиться с заболеванием без использования агрессивных и радикальных методик.

Специфические ингибиторы

Таргетная терапия меланомы проводится и другими биопрепаратами. Это специфические ингибиторы определенных белковых молекул, обеспечивающих рост и развитие опухоли. К подобным препаратам относят:

• Вемурафениб.
• Траметиниб.
• Дабрафениб.
• Бевацизумаб.
• Леналидомид.

Прием указанных средств позволяет уменьшить размеры опухоли и снять раковую интоксикацию при неоперабельных и метастазирующих меланомах. Они показаны в основном на поздних стадиях заболевания.

Фармацевтические препараты для иммунотерапии и механизм действия

Для иммунотерапии онкозаболеваний кожи используется целая линейка препаратов. Это «Циклоферон», «Ипилимумаб», «Интерлейкин 2», «Интерферон-альфа» и другие. Все они действуют по принципу влияния на Т-лимфоциты организма человека — клеток-киллеров иммунной системы, повышая реактивность организма на опухолевые клетки. Некоторые зарубежные клиники используют современные методики объединения антител и радиоактивных веществ. При такой терапии облучаются исключительно клетки опухоли и не затрагиваются здоровые ткани.

«Ипилимумаб» хорошо помогает организму бороться с метастазирующей меланомой.

Ипилимумаб

Наиболее эффективный лекарственный препарат, применяемый для терапии меланомы при наличии метастазов. Он действует по принципу формирования ответных иммунных реакций организма на злокачественные клетки. Лекарство используется в том случае, когда активность Т-киллеров настолько снижена, что не в состоянии справиться с прогрессирующим опухолевым процессом.

«Ипилимумаб» — моноклеточное антитело уникальной структуры, искусственно синтезированное, принцип действия которого основан на связи с цитоскопическим антигеном CTLA-4 с поверхностями Т-лимфоцитов и нарушении механизма идентификации ими поврежденных раковых клеток как элементов, чуждых для организма. Препарат не провоцирует опасных побочных реакций. Среди побочных проявлений, могут наблюдаться сыпь, диарея, повышенная утомляемость, эндокринные расстройства, колит. Курс терапии, как правило, включает 4 сеанса введения лекарства. Препарат не назначают лицам до 18-ти лет.

Терапия цитокинами

Цитоксины — белковые соединения, применяются для активации иммунитета. В терапии меланомы используются синтетические копии природных цитокинов — «Интерферон-альфа» и «Интерлейкин-2» («ИЛ-2»). На первых этапах терапии лекарства вводятся внутрь вены, в дальнейшем возможно подкожное введение лекарств. При терапии этими препаратами наблюдается уменьшение разрастающейся меланомы у 10―20% заболевших. При 4-й стадии болезни цитокины вводят параллельно с химиотерапией. Лечение «ИЛ-2» проводят исключительно в специальных медучереждениях из-за высокого риска развития опасных побочных осложнений.

«Интерферон-альфа» помогает устранить последствия атаки раковой опухоли кожи на другие органы.

Интерферон альфа

Часто на поздних стадиях развития опухоль разрастается настолько, что затрагивает отдаленные органы. При таких процессах хирургическое удаление опухоли не дает полной 100%-й гарантии извлечения от чужеродных тканей, которые остаются в организме. В таких ситуациях после операции прибегают к применению «Интерферона-альфа». Такая терапия позволяет отдалить рецидивы опухоли или полностью предотвратить рост и развитие новообразования. С целью получения желаемого эффекта препарат вводят в больших дозах, что вызывает целый ряд серьезных побочных реакций. В связи с этим терапию «Интерфероном-альфа» проводят под тщательным наблюдением лечащего врача.

Вакцина БЦЖ

В основе вакцины БЦЖ лежит выработка иммунной защиты против бактерии Mycobacterium bovic. Кроме того, вакцина БЦЖ способна активизировать иммунную систему человека. С целью активизации защитных свойств организма вакцину БЦЖ используют в терапии меланомы 3-й стадии. Введение вакцины БЦЖ в опухолевые клетки меланомы способствует системной выработке активного иммунитета, существенную инфильтрацию раковых клеток иммунными клетками и стойкую клиническую регрессию.

Крем «Имиквимод»

«Имиквимод» — крем, который используется наружно для стимуляции местного иммунитета на раковые клетки. «Имиквимод» назначают на начальных стадиях меланомы, расположенной на чувствительных зонах лица. Однако не все специалисты одобрили целесообразность и эффективность применения данного крема. Препарат не назначают в случае прогрессирующей формы меланомы.

Иммунотерапия меланомы может негативно сказаться на давлении и температуре пациента, состоянии кожи, реакции на аллергены.

Эффекторные клетки

Введение активированных лимфоцитов – новое направление в иммунотерапии меланомы. Их получают из опухоли, удаленной при операции, и после соответствующей очистки вводят обратно пациенту. Существует две разновидности подобного лечения: TIL- и LAK-терапия. Первая основана на использовании лимфоцитов, инфильтрировавших опухоль, которые состоят из различных клеточных субпопуляций. LAK-терапия заключается во введении пациенту лимфокин-активированных T-киллеров.

Вакцина

Стимулировать иммунную систему для борьбы с меланомой помогает и вакцина. Она содержит вирусные частицы или антигены опухоли, которые сами по себе не способны вызвать заболевание, но приводят к активации защитных сил организма. Как и методики с применением цитокинов, это способ неспецифической коррекции. Назначают вакцину обычно пациентам с распространенными опухолями или при высоком риске послеоперационного рецидива.

Иммунотерапия при меланоме стремительно развивается и в комплексе с другими методами лечения показывает хорошие результаты. Она включает множество инновационных аспектов, которые способны улучшить прогноз и выживаемость у пациентов со злокачественной опухолью. Но следует помнить, что каждый случай индивидуален, а потому требует дифференцированного подхода.

Диагностика меланомы

Ключевым этапом диагностики меланомы является патоморфологическое исследование. Для получения материала опухоль нужно удалить, заранее предполагая, что это может быть меланома, поэтому иссечение должно быть выполнено широко, с захватом окружающих здоровых тканей. В последующем материал отправляется в Гистологическую лабораторию ЕМС, где ведущие российские патоморфологи смогут быстро и точно поставить диагноз. При необходимости, для получения «второго мнения», материал может быть отправлен коллегам из стран Западной Европы и США, эта услуга уже включена в стоимость исследования и дополнительно не оплачивается.

Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования позволяют не только определиться с диагнозом, но и позволят узнать глубину поражения кожи, и наличие у опухоли определенных мутаций, которые окажут ключевое влияние на выбор тактики лечения пациента.

Вторым важным этапом диагностики являются инструментальные и лабораторные исследования, которые нужны для поиска отдаленных метастазов в организме и постановки окончательного диагноза и определения стадии.

Согласно европейским и американским алгоритмам, обследование включает :

• КТ органов грудной и брюшной полости, органов таза с внутривенным контрастированием, либо выполнение более совершенного метода обследования — ПЭТ/КТ всего тела, доступного в Институте онкологии ЕМС. ПЭТ/КТ — это современный и точный метод обследования позволяющий за один раз «просканировать» все тело пациента и выявить даже самые небольшие изменения, которые могут быть не видны на КТ.
• МРТ головного мозга с контрастированием

При наличии специфических жалоб могут понадобиться дополнительные инструментальные и лабораторные исследования.